Гепатит С. Рекомендации ВОЗ 2016 года

Частота встречаемости различных генотипов ВГС в мире

генотипы ВГС Распространённость различных генотипов ВГС

Генотипы 1 (субтип 1б) и 3 является наиболее распространёнными. Их выявляют в 46,2% и 31% всех случаев гепатита С соответственно. В РБ основная доля ВГС-инфекции вызвана генотипом 1 (> 75% всех случаев). Эпидемиологические данные свидетельствуют, что глобальное распространение генотипа 1 началось из регионов западной Африки и Юго-Восточной Азии после первой мировой войны и существенно возросло после второй мировой, что связывают с широким использованием крови и компонентов, инфекционную безопасность которых в годы военных баталий не контролировали. (Nokano T., 2004), (Holmes EC., 2008).

Распространённость различных генотипов ВГС в РБ

Распространённость различных генотипов ВГС Jane P. Messina et al. (2015)

В соответствии с рекомендациями ВОЗ 2016 года, 90% эррадикация генотипа 1 ВГС достигается терапевтическими схемами, включающими исключительно противовирусные препараты прямого действия второго поколения. Генотип 3 ВГС, ответственный за треть всех случаев хронической инфекции в мире, отличается устойчивостью к противовирусным препаратам первого поколения и слабым ответом на противовирусные препараты прямого действия второго поколения в сравнении с другими генотипами. Стратификация генотипа ВГС на популяционном и регионарном уровнях чрезвычайно важна для выбора оптимальной терапевтической стратегии и разработки вакцины. Генетическая вариабельность ВГС в рамках отдельных популяций является основной причиной затруднений в создании вакцины против вируса гепатита С.

Медицинское сообщество во всех странах обеспокоено глобальным ростом заболеваемости и смертности от вирусного гепатита С (ВГС). По данным специалистов ВОЗ 2016 года, в мире более 185 миллионов человек болеют хронической инфекцией ВГС, и более 700 000 человек ежегодно погибают от ВГС-ассоциированных осложнений, основными из которых являются цирроз и гепатоцеллюлярной карцинома. Ежегодно в мире регистрируют около 4 миллионов новых случаев инфицирования. В целом, по оценкам ВОЗ, около 3% населения планеты инфицированы вирусом гепатита С (Shepard CW., 2005). Вирус передаётся парентерально, главным образом, при выполнении лечебно-диагностических процедур (ятрогенный путь передачи) и среди лиц, злоупотребляющих инъекционными наркотическими препаратами. Различным генотипам вируса свойственен свой преимущественный путь передачи: так для генотипов 1б и 2 более характерно ятрогенное парентеральное инфицирование, а для 1а и 3а чаще передаются при употреблении инъекционных наркотических препаратов (Shepard CW., 2005). Несмотря на высокую распространённость инфекции, большинство пациентов не подозревают о своём заболевании. Вследствие высокой стоимости лечения, значительная часть инфицированных остаётся без необходимых средств терапии. При этом, современные подходы к терапии гепатита С обеспечивают полное выздоровление и предупреждают развитие таких грозных исходов хронической инфекции, как цирроз и рак печени.

Первая редакция рекомендаций ВОЗ 2014 года и последняя 2016 года, относительно трансмиссивных инфекций, являются основными документами, регламентирующим стратегии скрининга, диагностики и лечения пациентов с гепатитом С. Последние годы ознаменованы выдающимися успехами в области создания высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия, обеспечивающих полное излечение и выздоровление от гепатита С. Эволюция фармакологических средств позволяет добиться полного излечения более, чем 90% пациентов от всех, известных ныне генотипов, которые прежде были абсолютно инкурабельны. Современная схема терапии гепатита С включает в себя комплекс препаратов: пегелированный и стандартный интерферон, рибавирин, ингибиторы протеаз (симепревир), NS5B ингибитор нуклеотид полимеразы – софосбувир и арсенал высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия второго поколения, которые дают меньше побочных эффектов и позволяют сократить продолжительность терапии (даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир). Ожидается, что в ближайшие несколько лет, будут лицензированы ещё несколько высокоэффективных противовирусных препаратов. В представляемой редакции ВОЗ 2016 года, предложены схемы терапии, наиболее эффективные для лечения различных генотипов вируса С и в зависимости от наличия клинических признаков цирроза печени (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO). По мере поступления новых препаратов, рекомендации ВОЗ в области лечебных подходов будут непрерывно обновляться.

В основу разработанных алгоритмов скрининга, диагностики и лечения инфекции гепатита С, положен метод GRADE (Grading of Recomendations Assessment, Development and Evaluation), предоставляющий получение заключений доказательной медицины с различным уровнем доказательности и силой рекомендаций. Финальные документы, регламентирующие подходы к тактике ведения HCV инфицированных, были впервые созданы по результатам консенсуса рабочей группы специалистов в июне 2013 года. Ко времени созыва этой рабочей группы, в США в лечебные протоколы уже были включены два новых противовирусных препарата (симепревир и софосбувир), которые было решено так же включить и в рекомендации ВОЗ 2014 года по тактике лечения пациентов с гепатитом С.

Схемы терапии гепатита С для пациентов без цирроза.

Генотип	Даклатасвир/софосбувир	Ледипасвир/софосбувир	Софосбувир/рибавирин
1	12 недель	12 недель
2			12 недель
3	12 недель		24 недель
4	12 недель	12 недель
5		12 недель
6		12 недель

Схемы терапии гепатита С для пациентов с циррозом.

Генотип	Даклатасвир/софосбувир	Даклатасвир/софосбувир/рибавирин	Ледипасвир/софосбувир	Ледипасвир/софосбувир/рибавирин	Софосбувир/рибавирин
1	24 недели	12 недели	24 недели	12 недели
2					16 недели
3		24 недели
4	24 недели	12 недели	24 недели	12 недели
5			24 недели	12 недели
6			24 недели	12 недели

Маркёры HCV инфекции

Существуют два типа лабораторных тестов для диагностики и мониторинга HCV-инфекции: непрямой серологический тест определения общих антител к гепатиту С и прямые тесты, которые позволяют определить вирусную РНК и ядерный антиген. Таким образом, общие анти-HCV антитела, ядерный антиген, HCV РНК и HCV генотип – это полный арсенал лабораторных тестов, позволяющих определить наличие острой или хронической HCV-инфекции и назначить соответствующий генотипу вируса протокол лечения.

HCV РНК – это прямой маркёр виремии. В периферической крови вирусную РНК можно определить уже через 1-2 недели после предполагаемого инфицирования. Инкубационный период составляет 4-7 недель. В острую фазу заболевания, т.е. в период клинических проявлений значения вирусной РНК достигают максимальных пиковых значений. В течение хронической инфекции наступает период стабилизации показателей HCV РНК, которые выходят на определённое плато (Nguyen TT,1996). Количество вирусной РНК не коррелирует с выраженностью клинико-лабораторных проявлений поражения печени (Duvoux C.,1999).

Диагностика

Острый гепатит С

С целью скрининга и при подозрении на наличие острой или хронической HCV инфекции показано определение общих антител к HCV (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO).

Специфические общие анти-HCV антитела определяются, как правило, на 7-8 неделе, после предполагаемого инфицирования (Hino K.,1994). С этой целью, в настоящее время используют тест-системы третьего поколения, определяющие антитела к ядерному антигену, а также к NS3, NS4, NS5 со специфичностью выше 99%. Обнаружение общих антител к HCV требует проведения высокочувствительного молекулярного теста с нижним лимитом определения не выше 50 МЕ/мл, для выявления вирусной РНК и установления, тем самым, наличия виремии, острой или хронической инфекции, а также для мониторинга эффективности терапии (EASL International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999). HCV РНК обнаруживают через 1-2 недели после инфицирования. Наличие вирусной РНК при отсутствии общих антител к HCV может быть в начале острого периода заболевания, что подтверждается последующей сероконверсией. С другой стороны, серопозитивность при отсутствии вирусной РНК является неоспоримым доказательством отсутствия заболевания. В такой ситуации можно предполагать, что произошла самоэлиминация вируса, которую отмечают в 15-45% случаев. Однако, ПЦР следует повторить через несколько недель, поскольку перед формированием хронической стадии инфекции, возможно временное «исчезновение» вирусной РНК (Jean-Michel Pawlotsky, 2004).

Хронический гепатит С

Если в течение 6 месяцев не произошло самоэлиминации вируса и при наличии положительных тестов на общие антитела и вирусную РНК, констатируют хроническую HCV инфекцию, которую обнаруживают либо по результатам рутинного скринингового обследования, либо диагностического, при наличии жалоб и клинической картины, которая складывается из симптомов поражения печени и внепечёночных проявлений. Более чем у 70% больных гепатит С протекает с наличием одного из многих экстрапечёночных клинических симптомов хронической HCV инфекции, наиболее частыми из которых, являются артралгии, системные васкулиты, артериальная гипертензия, пурпура, сопровождающиеся криоглобулинемией, а также повышением антиядерных антител и антител к гладкой мускулатуре (MULTIVIRC GROUP, 1999). Мультивариантный анализ показал, что основными факторами риска, с которыми ассоциируются эксрапечёночные проявляния хронической HCV инфекции, являются возраст, женский пол и выраженный фиброз печени (MULTIVIRC GROUP, 1999).

Отсутствие общих антител к HCV с доказанной виремией невозможно у иммунокомпетентных пациентов. Такое возможно только если пациент находится на гемодиализе, либо при глубокой иммуносупрессии (Pawlotsky JM.,1998), (Thio CL., 2000).

Динамика маркёров HCV инфекции в различные фазы заболевания

Вертикальный путь передачи вируса гепатита С

Диагностика внутриутробного заражения вирусом гепатита С основана на выявлении вирусной РНК методом высокочувствительной ПЦР. Трансплацентарный перенос материнских антител, которые могут персистировать у ребёнка в течение года после рождения, делает нецелесообразным использование серологического теста для диагностики вирусной инфекции в этот период (Ohto H., 1994). Хотя вирусную РНК можно выявить уже через несколько дней после рождения, оптимальным возрастом ребёнка для проведения тестирования методом ПЦР считают 6-12 месяцев. Высокие титры анти-HCV антител, определяемые через год после рождения, и положительный тест на HCV РНК позволяют констатировать внутриутробное заражение вирусом гепатита С (Ohto H., 1994).

В группу риска развития HCV инфекции входят следующие категории населения:

пациенты, которым проводили переливание инфицированной крови и компонентов, в условиях не соблюдения требований, предъявляемых к гемотрансфузиям;
пациенты на гемодиализе;
люди, употребляющие инъекционные и интраназальные наркотики;
люди с татуировками и пирсингом;
гомосексуалы;
дети, рождённые от инфицированных матерей.

ВОЗ рекомендует проведение скринингового серологического тестирования в популяциях с высоким уровнем серопозитивности, либо при наличии в анамнезе указанных факторов риска. В странах с неудовлетворительным инфекционным контролем и высоким уровнем серопозитивности, ВОЗ рекомендует проводить скрининговое обследование всем без исключения жителям. Пациенты, которые входят в группы риска, потенциально могут быть подвержены риску развития других трансмиссивных инфекций, таких как, гепатит В, ВИЧ, что требует обязательного тестирования на эти инфекции пациентов с доказанной хронической HCV инфекцией.

Тактика медицинского наблюдения за пациентами с хронической HCV инфекцией.

Между инфицированием и клиническими проявлениями HCV-ассоциированными поражениями печени могут пройти многие годы. В течение этого времени важно отслеживать развитие патологии печени и других проявлений HCV инфекции, таких как инсулинорезистентность и диабет. На прогноз хронической инфекции существенное влияние оказывает наличие ко-морбитных состояний, таких как высокий индекс массы тела, курение, приём алкоголя, ко-инфекция, а также следует избегать возможности реинфекции. Поскольку алкоголь существенно ускоряет развитие цирроза печени, ВОЗ рекомендует для пациентов с хронической инфекцией полностью отказаться от приёма алкогольных напитков. Для эффективного контроля полного отказа от вредных привычек, специалисты ВОЗ рекомендуют использовать комплексное обследование ASSIST (Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test). В тех странах, где основным фактором заражения гепатитом С является использование инъекционных наркотиков, ВОЗ настоятельно рекомендует специальную обширную программу, предусматривающую оказание медицинской помощи пациентам с наркотической зависимостью.

Оценка наличия и степени фиброза печени.

Принятие решения о начале специфической противовирусной терапии, зависит от характера поражения печени. Долгие годы биопсия печени была “золотым стандартом” диагностики степени фиброза и цирроза. Однако, этот метод дорогой, требует гистологической интерпретации, при которой частота расхождений в оценке тканевых изменений колеблется от 10% до 20%, и как все инвазивный методы, сопровождается угрожающими жизни осложнениями, основным из которых является кровотечение (Bedossa P., 1994). Кроме того, объём биопсийного материала составляет приблизительно 1/50000 часть от общего объёма печени, что может быть одной из причин ложноотрицательных заключений биопсии (Regev A.,2002). Для корректной оценки диффузных изменений в печени необходим образец размером не менее 25 мм, что позволяет поставить точный диагноз по шкале (METAVIR) в 75% случаев (Bedossa P., 2003). В последние годы широкое применение в практике получили неинвазивные методы оценки фиброза с использованием эластометрии и, основанных на математическом анализе, комплексов лабораторных показателей, получивших название фибротестов. Как биохимические (фибротесты), так и морфологические (эластометрия) неинвазивные методы диагностики фиброза печени, в большинстве случаев являются несомненной альтернативой трудоёмкой и небезопасной биопсии.

В настоящее время существует большое количество фибротестов, отличающихся, главными образом, по составу биохимических показателей, по сложности математического алгоритма расчётов, и, следовательно, по стоимости. Как правило, они просты, легко воспроизводимы, недороги и позволяют провести расчёты индекса, указывающего на угрозу развития печёночных осложнений непосредственно на приёме у врача. Большинство фибротестов, широко используемых в настоящее время в клинической практике, характеризуются достаточно высоким позитивным предиктивным уровнем особенно для диагностики выраженного фиброза, соответствующего стадиям по шкале METAVIR F3-F4, а также цирроза (Anais Vallet-Pichard, 2007). Принимая во внимание соотношение цены и информативности неивазивных тестов, рабочей группой специалистов ВОЗ по менеджменту пациентов с хронической инфекцией гепатита С рекомендовано, в качестве фибротестов использовать APRI и FIB4 (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO). Последние два десятилетия ознаменованы значительным количеством работ, посвящённых изучению различных рутинных лабораторных тестов, которые с высокой диагностической точностью могли бы указывать на развитие фиброза и цирроза печени при хронической инфекции гепатита С и избежать необходимости проведения биопсии(Pohl A., 2001), (Poynard T., 1997), (Chun-Tao Wai, 2003). Chun-Tao Wai с коллегами в мультивариантном анализе комплекса показателей 270 пациентов с хронической инфекцией гепатита С, показали, что количество тромбоцитов и уровень АСАТ являются наиболее информативными показателями угрозы развития как фиброза так и цирроза печени. Прогрессия фиброза печени при хронической HCV инфекции, приводит к нарастанию портальной гипертензии, увеличению селезёнки и проявлению симптомокомплекса гиперспленизма, одним из значимых проявлений которого является повышенные секвестрация и разрушение тромбоцитов (Aster R.,1996). Развитие фиброза печени приводит также к снижению продукции гепатоцитами тромбопоэтина, что существенно подавляет продукцию тромбоцитов в костном мозге (Kawasaki T., 1999). Фиброз замедляет клиренс АСАТ и приводит к поражению митохондрий, что увеличивает сывороточные значения фермента и соотношение АСАТ/АЛАТ (Okuda M.,2002). Показатели эффективности (AUC) определения числа тромбоцитов и АСАТ составили 0.87 и 0.93 соответственно, что свидетельствует о достаточно высоких значениях чувствительности и специфичности этих тестов в прогнозе вероятности развития как фиброза, так и цирроза печени (Chun-Tao Wai, 2003). При этом, выраженность фиброза достоверно возрастала по мере увеличения АСАТ и снижения числа тромбоцитов. Авторы работы впервые предложили простую, единую для вычисления риска развития как фиброза, так и цирроза, формулу индекса, учитывающего значения АСАТ и числа тромбоцитов, и назвали его APRI (AST to platelet ratio index).

APRI = АСАТ (МЕ/л)/АСАТ (верхнее значение референтного интервала) (МЕ/л) / Число тромбоцитов (109/л) * 100

При этом индекс APRI более выраженно коррелирует со стадией фиброза и цирроза, чем показатели АСАТ и числа тромбоцитов, взятые в отдельности. AUC APRI для фиброза и цирроза составил 0.88 и 0.94 соответственно. По данным различных авторов, добавление различных показателей в фибротестах не сказывается на точности прогноза фиброза. Так, индекс фиброза от MULTIVIRC GROUP включает комбинацию 6 маркёров (α2 макроглобулин, гаптоглобин, γ-ГТП, γ-глобулин, Апо-А1, общий билирубин) и позволяет прогнозировать развитие фиброза с AUC 0.84 (Imbert-Bismut F.,2001).

На основании характеристических кривых (ROC), построенных для оценки предиктивной ценности индекса APRI в оценке развития фиброза, были выбраны 2 cut-off точки, в качестве пороговых значений индекса, позволяющих с высокой долей вероятности предсказать отсутствие или наличие фиброза у пациента с хронической HCV инфекцией: при значениях APRI <= 0.50 – развитие фиброза маловероятно, а значения APRI > 1.50 указывают на высокую вероятность развития фиброза. Аналогичные 2 cut-off точки для отрицательного и положительного предиктивного уровня APRI были выбраны для оценки развития цирроза. Отрицательное предиктивное значение APRI для развития цирроза составляет 98% при его значениях <=1.00, а положительное предиктивное значение 57% при значениях индекса > 2.0. Исследования показали, что при использовании cut-off значений APRI 1.00 и 2.00, отсутствие или наличие цирроза может быть достоверно установлено у 81% пациентов (Chun-Tao Wai, 2003). В мета-анализе 40 исследований, посвящённых эффективности использования APRI в идентификации пациентов с угрозой развития цирроза при хронической HCV инфекции, было установлено, что чувствительность и специфичность значений индекса APRI >1.0 составляют соответственно 76% и 72%. Использование cut-off значения APRI >2.0, позволяет повысить чувствительность до 91%, но при этом специфичность составляет 46% (Lin ZH.,2011).

В таблице 3 представлены значения APRI, при которых с достаточно высокой точностью можно предполагать развитие фиброза и цирроза печени при хронической HCV инфекции.

APRI	Результат	ОПЗ	ППЗ
Фиброз <=0,5 >1,5	Отрицательно Положительно	86%	88%
Цирроз <=1,0 >2,0	Отрицательно Положительно	98%	57%

ОПЗ – отрицательное предиктивное значение;

ППЗ – положительное предиктивное значение.

Индекс FIB4 включает в себя четыре показателя: возраст, АСАТ, АЛАТ и число тромбоцитов. Расчёт проводят по следующей формуле:

Индекс FIB4 = Возраст (годы) * АСАТ (МЕ/л) / Число тромбоцитов (109/л) * √АЛАТ(МЕ/л)

Для индекса Fib4 выбрана сut-off точка 1.45, ниже которой, отрицательное предиктивное значение Fib-4 составляет 90% для выраженного фиброза (F3-F4). Вторая cut-off точка -3.25, выше которой, позитивное предиктивное значение индекса составляет 65%. Точность Fib-4 в диапазонах <1.45 и >3.25 такова, что она позволяет в 87% случаев избежать биопсии печени (Sterling RK.,2006). Сравнение эффективности использования Fib4 с результатами биопсии и Fibro-Test показало конкордантность диагностики фиброза различной степени выраженности с использованием данных подходов. В таблице 4 представлены результаты сравнения индекса Fib-4 и FibroTest (Anais Valet-Pichard, 2007).

Сравнение результатов диагностики фиброза различной степени выраженности с использованием Fib-4 и FibroTest.

Fib4	FibroTest (METAVIR)
Fib4	F0-F1-F2	F3-F4
<1.45	92.1% (n=409)	7,9% (n=35)
1.45-3.25	62.2% (n=178)	37,8% (n=108)
>3.25	24% (n=12)	76% (n=38)

Таким образом, использование только Fib4 позволяет корректно определить выраженность фиброза у пациентов с хронической HCV инфекцией и избежать в 70% случаев проведения биопсии (Anais Valet-Pichard, 2007). Значения AUC характеристической кривой, описывающей диагностическую точность анализа Fib4 для выраженного фиброза (>=F3) составляет 0.85, что абсолютно сопоставимо с данными по APRI, FibroTest и FibroScan, AUC которых составляет 0,84, 0,90 и 0,90 соответственно (Castera L., 200

При выборе тактики лечения, степень выраженности фиброза имеет одно из ключевых значений. Всегда следует придерживаться баланса “польза-вред” проводимой терапии: с одной стороны - снижение риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, с другой- гепатотоксичность препаратов и стоимость лечения. Иными словами, пациенты, у которых по шкале METAVIR определён фиброз F3 и F4, получают специфическую терапию в первую очередь. При наличии соответствующих ресурсов можно начинать терапию при менее выраженном фиброзе, соответственно на стадиях F1 и F2.

В настоящее время специалистами ВОЗ, для оценки риска развития фиброза и цирроза, рекомендовано использование APRI и FIB4 в комплексе с эластометрией (Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. 2016. WHO).