20 лет применения ПСА. Что нового?

Что такое ПСА?

ПСА (человеческий калликреин 3, сериновая протеаза) – гликопротеин с молекулярной массой 34kD. Имеет в составе 261 аминокислотный остаток, кодируется геном, расположенном в локусе 19-й хромосомы (19q13.4) (Clements J.,2001).

ПСА (простат специфический антиген) – протеин, который продуцируется у мужчин, исключительно клетками предстательной железы. Открыт в 60-х годах прошлого века в экстракте ткани простаты (Hara M.,1966). ПСА преимущественно содержится в семенной жидкости и необходим для разжижения эякулята, что увеличивает подвижность сперматозоидов и способствует фертильности (Lilja H.,1988). В 1980 году повышенные уровни ПСА были обнаружены в периферической крови больных раком простаты (Papsidero LD.,1980). Вскоре была создана первая высокочувствительная тест-система, основанная на реакции антиген-антитело, что положило начало эры клинического использования ПСА-теста в урологии (Kuriama M.,1981). ПСА- тест – это определение содержания общего органоспецифического протеина простаты в периферической крови. Однако, очень скоро стало известно, что ПСА не является строго опухоль ассоциированным белком, и повышенные значения определяются в том числе и при различных доброкачественных состояниях простаты (Monda JM.,1994).

И потому, ПСА-тест изначально был рекомендован управлением по надзору за пищевыми продуктами и медикаментами FDA) США в 1986 году, для мониторинга лечения пациентов с установленным раком предстательной железы, так как позволял определить самые ранние биохимические признаки рецидива заболевания (Walsh

PC.,1988). И по сей день, определение ПСА в крови пациентов, перенесших хирургическое удаление простаты по поводу рака, является «золотым стандартом» биохимического рецидива заболевания, который за несколько месяцев или даже лет, предшествует клиническим проявлениям болезни. После успешной простатэктомии уровень ПСА не поднимается выше 0.1 нг/мл. Ультрачувствительные тест-системы позволяют установить «биологический ноль» ПСА, равный 0.008 нг/мл (Ellis WJ.,1997).

А c 1994 года началась эра ПСА-тестирования, целью которого является раннее выявление пациентов с раком простаты. И сегодня, ПСА-тест в сочетании с ректальным пальцевым исследованием предстательной железы, в соответствии с рекомендациями FAD, является идеальным подходом для скрининга, т.е. досимптомного определения рака предстательной железы (Catalona WJ.,1994).По результатам данного исследования, из 100 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет у 15-ти значения ПСА превышали cut-off 4.0 нг/мл, из них у 5-ти человек по результатам биопсии был выявлен рак. Ежегодно в США проводится около 20 млн. ПСА-тестов (Gabriela De Angelis.,2007).

С какого возраста следует придерживаться ежегодного скринингового определения общего ПСА?

Большинство международных профессиональных медицинских организаций считают целесообразным ежегодное определение ПСА, начиная с 50 лет. Однако, при наличии наследственных факторов риска (рак предстательной железы у ближайших родственников: отца, братьев, у которых диагноз был поставлен в возрасте до 65 лет), скрининг можно начинать с 40-45 лет.

Каков нормальный уровень общего ПСА?

Не существует строго специфического пограничного значения уровня ПСА, который позволяет с абсолютной уверенностью установить или опровергнуть наличие рака предстательной железы. Диагностическая ценность теста определяется оптимальным соотношением чувствительности и специфичности. Допускаемый верхний предел (cut-off) значений ПСА у здоровых мужчин и у пациентов с доброкачественной гиперплазией железы был установлен в 1986 году (Myrtle J.,1986). До недавнего времени таким пределом специалисты считали значения ПСА до 4 нг/мл, а при его превышении, назначали таким пациентам диагностическую биопсию. При этом, в диапазоне значений 4-10 нг/мл, лишь у 25% пациентов, подвергшихся этой, достаточно тяжёлой и сопровождающейся частыми осложнениями, процедуре, гистологически подтверждается рак. Таким образом, ПСА не является опухоль-ассоциированным белком. Уровень ПСА часто бывает повышен при простатитах и инфекциях мочевыделительной системы, а также после диагностических процедур на предстательной железе (мануальное исследование, биопсия). Напротив, применение некоторых лечебных препаратов, таких как, финастерид, дутастерид и других, используемых для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДПГ), может существенно снижать значения ПСА, а бывает, что доброкачественные и злокачественные процессы в простате присутствуют одновременно и не исключают друг друга. Многочисленные исследования показали, что при значении cut-off < 4.0 нг/мл, велика доля ложноотрицательных результатов обследования (Punglia RS.,2003; Thompson IM.,2004). В последующем, cut-off был понижен до 2.5 нг/мл, что позитивно отразилось на эффективности диагностики рака простаты на самых ранних этапах развития злокачественного процесса (Catalona WJ.,2000). В настоящее время, верхним пределом содержания ПСА в периферической крови у здоровых мужчин, принято считать значение 2.5 нг/мл. Как правило, значения общего ПСА в диапазоне >10 нг/мл и быстрое нарастание его содержания, могут свидетельствовать о наличии злокачественного процесса в предстательной железе и требуют дополнительных, подтверждающих диагноз, методов обследования. С возрастом, содержание общего ПСА у здоровых мужчин увеличивается. Специфичность ПСА-теста увеличивается с учётом возрастных референсных значений.

Референсные значения общего ПСА для мужчин различного возраста (Oesterling JE, JAMA,1993).

Возраст	Референсный диапазон нг/мл
<40 лет	<=2.0
40-49 лет	<=2.5
50-59 лет	<=3.5
60-69 лет	<=4.5
70-79 лет	<=6.5
>=80 лет	<=7.2

Американское онкологическое общество придерживается следующих рекомендаций по скрининговому тестированию общего ПСА для мужчин от 45 до 70 лет:

При уровне общего ПСА <=1.0 нг/мл – повторный тест 1 раз в 5 лет;
При уровне общего ПСА от 1.0 до 2.5 нг/мл – повторный тест 1 раз в 2-4 года;
При уровне общего ПСА <=2.5 нг/мл – повторный тест 1 раз в 2 года;
При уровне общего ПСА > 2.5 нг/мл – повторный тест 1 раз в год.

Что, если скрининг показал повышенные значения общего ПСА?

Как и любой показатель лабораторного исследования, значения общего ПСА необходимо интерпретировать с учётом общего клинического обследования пациента, включая анамнез заболевания, наличие наследственных факторов риска, отягощающих прогноз, симптомов болезни и результатов дополнительных методов исследования. При повышенном значении ПСА и отсутствии каких-либо симптомов заболевания, как правило, доктор-уролог проводит пальцевое обследование предстательной железы per rectum и назначает повторное определение ПСА через определённые промежутки времени, с целью динамического наблюдения. Неуклонное повышение содержания общего ПСА и наличие уплотнения железы, вызывающего подозрения, являются показаниями для проведения различных методов визуализации, таких как, УЗИ предстательной железы, КТ и мультипараметрическое резонансное изображение (mpMRI). И только по результатам комплексного обследования назначают биопсию. Согласно международным рекомендациям (обновлённые руководящие принципы итальянской группы биопсий простаты, 2016 год), первичная биопсия предстательной железы рекомендуется при наличии следующего комплекса показаний:

При уровне общего ПСА > 10 нг/мл +
Результаты пальцевого ректального исследования позволяют заподозрить рак+
По результатам mpMRI - PIRADS >=4.0.

Под эгидой Национального Института Рака в США проходили широкомасштабные рандомизированные исследования по оценке эффективности скрининга рака различных локализаций. По результатам одного из них (PLCO – простата, лёгкие, прямая кишка, яичник), на каждую 1000 мужчин в возрасте 50-69 лет, которые проходили общий ПСА-тест каждые 1-4 года в течение 10-15 лет, получена следующая статистика:

У 120 мужчин были ложно положительные результаты ПСА-теста, которые привели к неоправданной биопсии с побочными эффектами;
У 100 мужчин диагностирован рак предстательной железы;
Из них, у 60 мужчин, проходивших лечение, развиваются осложнения, такие как, эректильная дисфункция и недержание мочи (Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2016;25(12):1635-1642).

Итак, в диапазоне значений 4-10 нг/мл, и при отсутствии клинических симптомов и отрицательных результатов пальцевого исследования предстательной железы, специфичность общего ПСА –теста низкая, не позволяющая использовать его для дифференциальной диагностики новообразований низкой и высокой степени злокачественности, что приводит к неоправданным, болезненным и не всегда информативным биопсиям простаты (Thompson IM.,2004).

Какие подходы улучшают информативность ПСА-теста?

Мировое медицинское сообщество неизменно стремится к совершенствованию подходов ранней диагностики злокачественных новообразований. И хотя общий ПСА, все ещё остаётся одним из важнейших опухолевых маркёров, используемых для диагностики злокачественных заболеваний человека, последние годы ознаменованы существенным прогрессом в разработке новых, более чувствительных и специфичных тестов, которые применяются самостоятельно или в комбинации с общим ПСА. В 1987 году использование молекулярно-ситовой хроматографии позволило выявить в крови больных раком простаты две формы ПСА: свободный ПСА (сПСА) с молекулярным весом 36 кD и комплексный ПСА с молекулярным весом 90-100 кD (Schaller J.,1987; Lilja H.,1991). В настоящее время, известно, что общий ПСА состоит из различных 3D-изоформ, представленных по-разному при раке и при доброкачественной гиперплазии простаты.

Возможно, вам также будет интересно: анализы на половые инфекции, биохимия крови.

Схема выделения в периферическую кровь различных изоформ ПСА при злокачественных новообразованиях и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Доминирующая фракция ПСА, циркулирующего в крови, связанная с ингибиторами протеаз (α-1-антихимотрипсин) – комплексный ПСА или кПСА. Остальная часть –

свободная фракция или сПСА. В свою очередь сПСА состоит из трёх изоформ:

проэнзим, представленный -7,-4,-2-формами, или проПСА. Именно эта изоформа общего ПСА ассоциирована с раком предстательной железы (Mikolajczyk SD.,2003);
дПСА – изоформа свободного ПСА, наиболее часто ассоциированная с доброкачественной гиперплазией или аденомой простаты (Mikolajczyk SD.,2000);
ин-ПСА – интактный, неактивный ПСА. Относительное содержание ин-ПСА увеличивается при всех доброкачественных изменениях в простате.

ДПСА и проПСА – это «инь и янь» свободной фракции ПСА (Gabriela De Angelis, 2007).

В 1997 году был впервые получен рекомбинантный про-ПСА, что позволило создать коммерческие наборы по его определению в биологических жидкостях. (Takayama TK.,1997; Mikolajczyk SD,1997). Относительное содержание различных фракций свободного ПСА зависит от индивидуальных особенностей и коррелирует с доброкачественной гиперплазией железы и раком. Про-ПСА – предшественник активной формы ПСА. В условиях физиологической необходимости про-ПСА быстро конвертируется в активную форму. Однако в опухолевых клетках этот процесс либо крайне замедлен, либо прекращается вовсе. Про-ПСА в неопластических клетках деградирует и превращается в усечённою форму, которая не способна конвертироваться в активный ПСА, что приводит к накоплению про-ПСА в ткани железы и выраженному повышению содержания в крови (Peter J.,2001).

Совершенствование представлений о функциональных свойствах различных биохимических компонентах общего ПСА, позволило усовершенствовать подходы к ранней скрининговой диагностике, а также выработать оптимальные алгоритмы клинико-диагностического мониторинга пациентов, у которых уровень ПСА находится в диапазоне 4-10нг/мл при нормальных результатах пальцевого исследования железы.

Схема выделения в периферическую кровь различных изоформ ПСА при злокачественных новообразованиях и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

В настоящее время в рутинной практике используют следующие тесты, позволяющие существенно увеличить чувствительность и специфичность методов, основанных на исследовании ПСА:

С момента выделения 2 различных форм ПСА и создания высокочувствительных тест-систем для их количественного определения в крови свободных, не связанных с ингибиторами протеаз, компонентов ПСА, существенно снижается при раке (Catalona WJ., 1998; Stenman UH.,1999).Если уровень общего ПСА находится в диапазоне пограничных значений (4-10 нг/мл), а относительное количество сПСА составляет менее 10%, то с 50% вероятностью можно подозревать наличие злокачественного процесса в предстательной железе, что, безусловно, требует проведения дополнительных методов визуализации и биопсии. Ниже представлены риски наличия рака предстательной железы в зависимости от относительного содержания свободной фракции ПСА (Mayo Clinic, США,2017).

% сПСА	Риск рака предстательной железы
<=10%	56%
11-15%	28%
16-20%	20%
21-25%	16%
>25%	8%

Скорость увеличения ПСА. Даже при значении общего ПСА менее 4 нг/мл, увеличение его уровня на 0.75 нг/мл в год является довольно убедительным критерием онкологической настороженности и необходимости проведения дополнительных методов исследования (DˊAmico AV.,2004). Данный подход считают наиболее приемлемым при рассмотрении вопроса о необходимости повторной биопсии.
Плотность ПСА. Определяется, как количество общего ПСА на единицу объёма железы, измеренного при проведении трансректального УЗИ (ТРУЗИ). Метод ограничен тем, что ТРУЗИ- инвазивная и дорогостоящая процедура, результаты проведения которой существенно зависят от характеристик используемого оборудования. Нормальные значения плотности ПСА - <0.15 нг/мл/мл. (Wong E.).
Индекс здоровья простаты (phi). Проэнзиматические фомы ПСА (пПСА: -7,-4,-2 proПСА) появляются в периферической крови исключительно при злокачественных поражениях простаты. На основании многочисленных клинических исследований, подтверждающих более высокую специфичность определения изоформ свободного ПСА в сравнении с общим ПСА и % свободной фракции, был создан и рекомендован для диагностики мультивариантный индекс (Beckman Coulter, США), основанный на одновременном определении трёх показателей: общего ПСА, сПСА и -2proПСА. PHI рассчитывается по формуле: (-2proПСА/сПСА)*√общ.ПСА. Индекс здоровья простаты используют при обследовании мужчин старше 50 лет, у которых уровень общего ПСА находится в диапазоне 2-10 нг/мл и при нормальном результате пальцевого ректального исследования. Специфичность PHI в 3 раза выше, чем при определении общего ПСА, особенно в диапазоне общего ПСА 2.5-4.0 нг/мл (Sokoll LJ.,2003). Ниже представлены риски развития рака простаты в зависимости от индекса здоровья простаты (Mayo Clinic, США,2017).

PHI Риск рака предстательной железы

0-26,9 9.8%

27-35,9 16,8%

36-54,9 33,3%

>=55,0 50,1%
В настоящее время, PHI является наиболее прогностически значимым показателем, основанным на определении соотношения различных изоформ простат специфического антигена. Более высокие показатели чувствительности, специфичности и позитивного прогностического значения PHI в сравнении с аналогичными характеристиками определения общего ПСА и доли свободной фракции, показаны проспективными клиническими исследованиями во многих странах мира. Использование определения проферментных форм и PHI не только повышает точность ранней диагностики рака простаты при значениях общего ПСА< 10 нг/мл, но и позволяет прогнозировать степень агрессивности опухоли. По самым оптимистичным оценкам клиницистов, -2proПСА обладает самой высокой степенью специфичности при значениях общего ПСА в диапазоне 4-10 нг/мл. Использование этого маркёра в клинической практике позволяет на 31% снизить количество неоправданных биопсий и идентифицировать 97% злокачественных новообразований простаты различной степени агрессивности, определяемой баллами по шкале Глиссона 7 и выше.Бурное развитие молекулярной биологии и генетики привело в конце 90-х годов прошлого века к открытию Bussermakers MJ c коллегами в Голландии нового биологического маркёра рака предстательной железы – РНК-продукта гена РСА3 (Prostate Cancer Antigen 3), который выявляют в моче или мочевом осадке больных пациентов в количестве, в 60-100 раз превышающем значения у здоровых мужчин (Bussermakers MJ.,1999). Высокий уровень экспрессии PCA3 коррелирует с риском обнаружения рака простаты при проведении биопсии и со степенью агрессивности опухоли по шкале Глиссона. К настоящему моменту времени созданы количественные тест-системы 3-го поколения (Progensa, США), которые позволяют определить мРНК PCA3 в моче, собранной сразу после массажа простаты.
Амплификационные технологии, используемые в этом тесте, показали, что общий ПСА экспрессируется как на нормальных, так и на злокачественных клетках, приблизительно в эквивалентных количествах. На сегодняшний день молекулярный тест PCA3 обладает чувствительностью в диапазоне 50%-75% и специфичностью 80-90%. В отличие от показателей общего и свободного ПСА, уровень экспрессии PCA3 не зависит от размеров железы.

PHI	Риск рака предстательной железы
0-26,9	9.8%
27-35,9	16,8%
36-54,9	33,3%
>=55,0	50,1%